ARN là gì?
ARN, tên viết tắt của axit ribonucleic, là một trong hai loại axit nucleic, có cấu tạo đa phân ở dạng chuỗi đơn, bao gồm các đơn vị ribonucleotide liên kết với nhau.
ARN mang thông tin di truyền quy định trình tự axit amin trong chuỗi polypeptide của protein tế bào và thay thế ADN (axit deoxyribonucleic) làm chất mang mã di truyền ở một số loài virus.
ARN có cấu tạo bao gồm các nucleotide ribose (bazơ nitơ gắn vào đường ribose) được gắn bằng liên kết phosphodiester, tạo thành các chuỗi có độ dài khác nhau. Các bazơ nitơ trong ARN là adenin (A), guanin (G), cytosine (C) và uracil (U), thay thế thymine (T) trong ADN.
Các đường ribose của ARN là một cấu trúc tuần hoàn bao gồm năm nguyên tử cacbon và một oxy. Sự hiện diện của nhóm hydroxyl phản ứng hóa học (−OH) gắn với nhóm carbon thứ hai trong phân tử đường ribose làm cho ARN dễ bị thủy phân.
Tính không ổn định về mặt hóa học này của ARN, so với ADN, không có nhóm −OH phản ứng ở cùng vị trí trên phân tử đường (deoxyribose), được cho là một lý do tại sao ADN tiến hóa thành vật mang thông tin di truyền được ưu tiên ở hầu hết mọi sinh vật.
Cấu trúc ARN
Cấu trúc của phân tử ARN được mô tả bởi RW Holley vào năm 1965.
ARN thường là một polyme sinh học chuỗi đơn. Tuy nhiên, sự hiện diện của các trình tự tự bổ sung trong chuỗi ARN dẫn đến sự ghép cặp bazơ nội chuỗi và sự gấp khúc của chuỗi ribonucleotide thành các dạng cấu trúc phức tạp bao gồm các chỗ phình và xoắn.
Cấu trúc ba chiều của ARN rất quan trọng đối với tính ổn định và chức năng của nó, cho phép đường ribose và các bazơ nitơ được biến đổi theo nhiều cách khác nhau bởi các enzyme của tế bào gắn các nhóm hóa học (ví dụ: nhóm methyl) vào chuỗi.
Những sửa đổi như vậy cho phép hình thành các liên kết hóa học giữa các vùng xa nhau trong chuỗi ARN, dẫn đến sự xoắn phức tạp trong chuỗi ARN, giúp ổn định hơn nữa cấu trúc ARN. Các phân tử có sự biến đổi và ổn định cấu trúc yếu có thể dễ dàng bị phá hủy. Ví dụ, trong phân tử ARN vận chuyển khởi đầu (tRNA) thiếu nhóm metyl (tRNA iMet), sự biến đổi ở vị trí 58 của chuỗi tRNA làm cho phân tử này không ổn định và do đó không có chức năng; chuỗi không chức năng bị phá hủy bởi cơ chế kiểm soát chất lượng tRNA của tế bào.
ARN cũng có thể hình thành phức hợp với các phân tử được gọi là ribonucleoprotein (RNP). Phần RNA của ít nhất một RNP tế bào đã được chứng minh là hoạt động như một chất xúc tác sinh học , một chức năng trước đây chỉ được gán cho protein.
Phân loại và chức năng của ARN
Trong số nhiều loại ARN, ba loại được biết đến nhiều nhất và được nghiên cứu phổ biến nhất là ARN thông tin (mRNA), ARN vận chuyển (tRNA) và ARN ribosome (rRNA), có trong tất cả các sinh vật.
Những loại ARN này và các loại ARN khác chủ yếu thực hiện các phản ứng sinh hóa, tương tự như enzyme. Tuy nhiên, một số cũng có chức năng điều tiết phức tạp trong tế bào. Do tham gia vào nhiều quá trình điều hòa, sự phong phú và chức năng đa dạng của chúng, ARN đóng vai trò quan trọng trong cả quá trình tế bào bình thường và bệnh tật.
Trong quá trình tổng hợp protein, mRNA mang mã di truyền từ ADN trong nhân đến ribosome, nơi dịch mã protein trong tế bào chất. Ribosome bao gồm rRNA và protein. Các tiểu đơn vị protein ribosome được mã hóa bởi rRNA và được tổng hợp trong nucleolus.
Sau khi được lắp ráp hoàn chỉnh, chúng di chuyển đến tế bào chất, nơi, với tư cách là cơ quan điều chỉnh dịch mã chính, chúng “đọc” mã do mRNA mang theo. Trình tự ba bazơ nitơ trong mRNA quy định sự kết hợp của một axit amin cụ thể trong trình tự tạo nên protein. Các phân tử tRNA (đôi khi còn được gọi là ARN hòa tan hoặc chất kích hoạt), chứa ít hơn 100 nucleotide, mang các axit amin cụ thể đến ribosome, nơi chúng được liên kết để tạo thành protein.
Ngoài mRNA, tRNA và rRNA, ARN có thể được chia thành ARN mã hóa (cRNA) và ARN không mã hóa (ncRNA).
Có hai loại ncRNA, ncRNA nội trợ (tRNA và rRNA) và ncRNA điều hòa, được phân loại thêm theo kích thước của chúng. Các ncRNA dài (lncRNA) có ít nhất 200 nucleotide, trong khi các ncRNA nhỏ có ít hơn 200 nucleotide. Các ncRNA nhỏ được chia thành micro ARN (miRNA), ARN nucleol nhỏ (snoRNA), ARN hạt nhân nhỏ (snRNA), ARN can thiệp nhỏ (siRNA) và ARN tương tác PIWI (piRNA).
Các miRNA có tầm quan trọng đặc biệt. Chúng dài khoảng 22 nucleotide và có chức năng điều hòa gen ở hầu hết các sinh vật nhân chuẩn. Chúng có thể ức chế sự biểu hiện gen (im lặng) bằng cách liên kết với mRNA mục tiêu và ức chế dịch mã, do đó ngăn chặn việc sản xuất các protein chức năng. Nhiều miRNA đóng vai trò quan trọng trong bệnh ung thư và các bệnh khác. Ví dụ, chất ức chế khối u và miRNA gây ung thư (khởi phát ung thư) có thể điều chỉnh các gen mục tiêu duy nhất, dẫn đến sự hình thành khối u và tiến triển khối u.
Cũng có ý nghĩa chức năng là piRNA, dài khoảng 26 đến 31 nucleotide và tồn tại ở hầu hết các loài động vật . Chúng điều chỉnh sự biểu hiện của transposon (gen nhảy) bằng cách giữ cho gen không bị phiên mã trong tế bào mầm (tinh trùng và trứng). Hầu hết các piRNA đều bổ sung cho các transposon khác nhau và có thể nhắm mục tiêu cụ thể vào các transposon đó.
ARN tròn (circRNA) là duy nhất so với các loại ARN khác vì đầu 5′ và 3′ của nó được liên kết với nhau, tạo thành một vòng lặp. CircRNA được tạo ra từ nhiều gen mã hóa protein và một số có thể dùng làm khuôn mẫu để tổng hợp protein, tương tự như mRNA. Chúng cũng có thể liên kết miRNA, hoạt động như “bọt biển” ngăn chặn các phân tử miRNA liên kết với mục tiêu của chúng. Ngoài ra, CircRNA đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa quá trình phiên mã và ghép nối thay thế của các gen mà CircRNA được tạo ra.
ARN và bệnh tật
Mối liên hệ quan trọng đã được phát hiện giữa ARN và bệnh tật ở người.
Ví dụ, như đã mô tả trước đây, một số miRNA có khả năng điều chỉnh các gen liên quan đến ung thư theo những cách tạo điều kiện thuận lợi cho việc điều trị sự phát triển của khối u.
Ngoài ra, sự rối loạn điều hòa chuyển hóa miRNA có liên quan đến nhiều nguyên nhân khác nhau bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer.
Đối với các loại ARN khác, tRNA có thể liên kết với các protein chuyên biệt được gọi là caspase, có liên quan đến apoptosis (chết tế bào theo chương trình).
Bằng cách liên kết với protein caspase, tRNA ức chế quá trình apoptosis; khả năng tế bào thoát khỏi tín hiệu chết theo chương trình là dấu hiệu đặc trưng của bệnh ung thư.
ARN không mã hóa được gọi là các mảnh có nguồn gốc từ tRNA ( tRNA derived fragments – tRFs) cũng bị nghi ngờ có vai trò trong bệnh ung thư.
Sự xuất hiện của các kỹ thuật như giải trình tự ARN đã dẫn đến việc xác định các loại bản phiên mã ARN đặc hiệu của khối u, chẳng hạn như MALAT1 (bản sao ung thư biểu mô tuyến phổi liên quan đến di căn), mức độ gia tăng của chúng đã được tìm thấy trong các mô ung thư khác nhau và có liên quan đến sự tăng sinh và di căn của tế bào khối u.
Một loại ARN chứa các trình tự lặp lại được biết là có khả năng cô lập các protein gắn với ARN (RNA-binding proteins, RBPs), dẫn đến sự hình thành các tiêu điểm hoặc tập hợp trong các mô thần kinh. Những tập hợp này đóng một vai trò trong sự phát triển của các bệnh thần kinh như bệnh xơ cứng teo cơ một bên (Amyotrophic Lateral Sclerosis – ALS) và chứng loạn dưỡng cơ. Sự mất chức năng, rối loạn điều hòa và đột biến của các RBP khác nhau có liên quan đến một loạt bệnh ở người.
Việc phát hiện thêm các liên kết giữa ARN và bệnh tật đang tiếp tục được các phòng thí nghiệm về Sinh học phân tử khám phá.
Sự hiểu biết ngày càng tăng về ARN và các chức năng của nó, kết hợp với sự phát triển liên tục của các công nghệ giải trình tự và nỗ lực sàng lọc ARN và RBP làm mục tiêu điều trị, có khả năng tạo điều kiện thuận lợi cho những khám phá như vậy.
