Hội chứng DiGeorge

Hội chứng DiGeorge là gì?

Hội chứng DiGeorge, còn được gọi là hội chứng xóa 22q11.2, là dị tật bẩm sinh có thể ảnh hưởng đến nhiều bộ phận của cơ thể và gây ra những bất thường về tim, suy giảm hệ thống miễn dịch và chậm phát triển.

Nếu đứa trẻ được chẩn đoán mắc hội chứng DiGeorge, nghĩa là trong bộ nhiễm sắc thể của chúng đang thiếu một đoạn nhỏ nhiễm sắc thể 22.

Các triệu chứng của hội chứng DiGeorge có thể từ nhẹ đến nặng. Các triệu chứng nghiêm trọng nhất có thể đe dọa tính mạng.

Hội chứng DiGeorge ảnh hưởng đến ai?

Hội chứng DiGeorge (hội chứng xóa 22q11.2) có thể ảnh hưởng đến bất kỳ ai vì 90% trường hợp xảy ra do mất ngẫu nhiên trên nhiễm sắc thể 22.

Việc mất đoạn xen kẽ của nhiễm sắc thể 22q11.2 bao gồm hiện tượng mất đoạn vi mô phổ biến nhất ở người.

Điều này xảy ra khi trứng và tinh trùng gặp nhau trong giai đoạn đầu phát triển của thai nhi. Tỷ lệ xảy ra là không thể đoán trước.

Tình trạng này không phải do cha mẹ đã làm gì đó trước hoặc trong khi mang thai. Trong 10% trường hợp, một số người có thể thừa hưởng hội chứng mất đoạn 22q11.2 từ cha hoặc mẹ mắc bệnh này.

Tỷ lệ mắc hội chứng DiGeorge

22q11.2 là hội chứng mất đoạn nhiễm sắc thể thường gặp nhất và xảy ra với tần suất khoảng 1:4000–1:8000 ca sinh sống.

Trong một nghiên cứu dựa trên dân số ở Thụy Điển, tỷ lệ mắc trung bình hàng năm là 14,1:100.000 ca sinh sống.

Một nghiên cứu dựa trên dân số Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ phổ biến chung là khoảng 1:6.000 ở người da trắng, da đen và người châu Á và 1:3.800 ở người gốc Tây Ban Nha.

Nguyên nhân gây ra hội chứng DiGeorge?

Thiếu một phần nhiễm sắc thể 22 gây ra hội chứng DiGeorge (hội chứng xóa 22q11.2).

Mỗi nhiễm sắc thể chứa hàng ngàn gen. Gen có trách nhiệm cung cấp hướng dẫn để giúp cơ thể bạn phát triển và hoạt động.

Thuật ngữ “22q11.2” cho biết vị trí cụ thể trên nhiễm sắc thể nơi thiếu gen; đoạn 11 trên nhánh dài (q) của nhiễm sắc thể 22.

Hội chứng xóa 22q11.2 (22q11.2DS) là hội chứng xóa gen liền kề được di truyền theo kiểu gen trội trên nhiễm sắc thể thường.

Chỉ cần một bản sao nhiễm sắc thể từ cha hoặc mẹ là đủ để đứa trẻ thừa hưởng hội chứng DiGeorge.

Trong hội chứng 22q11.2, các bất thường di truyền gây ra bởi việc xóa 3.0 (2,54)-Mb, việc xóa này xảy ra ở hơn 90% cá thể và được thừa hưởng từ bố hoặc mẹ dị hợp tử ở khoảng 10% cá thể. 60% cá nhân có 22q11.2DS do việc xóa 22q11.2 lồng nhau được kế thừa việc xóa từ cha/mẹ bị ảnh hưởng.

Khoảng 90% bệnh nhân có vi mất đoạn 22q11.2 có mức xóa phổ biến là ∼3 Mb, trong khi 7% bệnh nhân có mức xóa lặp lại ∼1,5 Mb lồng nhau nhỏ hơn.

Con cái của những cá nhân bị ảnh hưởng có 50% cơ hội thừa hưởng việc xóa 22q11.2.

Sau khi xác định được việc xóa 22q11.2 ở một thành viên gia đình bị ảnh hưởng, có thể thực hiện xét nghiệm tiền sản bằng cách sử dụng FISH, MLPA hoặc nghiên cứu mảng đối với thai kỳ có nguy cơ cao hơn và xét nghiệm di truyền tiền cấy ghép.

Triệu chứng của hội chứng DiGeorge

Các triệu chứng của hội chứng DiGeorge (hội chứng xóa 22q11.2) có thể từ nhẹ đến nặng và khác nhau tùy theo từng người. Một số người có thể không gặp bất kỳ triệu chứng nào của tình trạng này nhưng sẽ có những thay đổi về mã di truyền. Tình trạng này có thể ảnh hưởng đến một số bộ phận trên cơ thể.

Người bệnh khi mất đoạn 22q11.2 có thể có nhiều biểu hiện khác nhau, bao gồm dị tật tim mạch, chủ yếu bao gồm các dị tật về thân chung, bất thường ở vòm miệng, các đặc điểm biến dạng đặc trưng trên khuôn mặt, khó khăn trong học tập, suy giảm miễn dịch, hạ canxi máu bẩm sinh và các bất thường về niệu sinh dục.

Như hình minh họa dưới đây là diện mạo khuôn mặt của bệnh nhân bị xóa 22q11.2.

Các đặc điểm dị hình chung trên khuôn mặt bao gồm lông mày cong, mặt giữa phẳng, nhân trung mịn và môi trên mỏng. (A) Bệnh nhân 1, bị xóa ∼ 2,1 Mb kéo dài từ LCR22-4 đến LCR22-6. Hãy chú ý đến đôi lông mày cong và nhân trung mịn màng. Bệnh nhân này cũng có sự lệch bội nhiễm sắc thể giới tính với kiểu nhân 47,XYY.

• (B và C) Bệnh nhân bị xóa ∼ 2,1 Mb. Hãy chú ý đến đôi tai hình khối, thấp, lông mày thiểu sản, sống mũi rộng, nhân trung mịn và cằm nhọn.
• (D) Bệnh nhân bị xóa ∼ 1,4 Mb kéo dài từ LCR 22-4 đến LCR22-5. Lưu ý chiếc cằm nhọn và tình trạng sụp mi một phần.
• (E và F) Bệnh nhân 6, bị xóa ∼ 1,4 Mb. Hãy chú ý đến lông mày cong, lông mày thiểu sản, nhân trung mịn và phần giữa mặt phẳng.

Chẩn đoán hội chứng DiGeorge

Dựa vào dấu hiệu lâm sàng

Nên nghi ngờ hội chứng xóa 22q11.2 (22q11.2DS) ở những người có các dấu hiệu lâm sàng sau đây:

• Bệnh tim bẩm sinh (ở 64% số người), đặc biệt là các khuyết tật về thân chung (ví dụ, thông liên thất, tứ chứng Fallot, gián đoạn quai động mạch chủ, thân chung động mạch).
• Các bất thường ở vòm miệng (ở 67%) bao gồm suy màng hầu, hở hàm ếch dưới niêm mạc, lưỡi gà chẻ đôi, hở hàm ếch và nói nhiều ở mũi, khó nuốt.
• Các bất thường về thanh quản khí quản bao gồm vòng mạch, màng thanh quản, nhuyễn thanh khí quản và hẹp dưới thanh môn.
• Các bất thường về đường tiêu hóa bao gồm táo bón có hoặc không có các dị tật về cấu trúc đường tiêu hóa (ví dụ, hậu môn đặt phía trước/không lỗ, teo thực quản, teo hỗng tràng, xoay ruột bất thường, bệnh Hirschsprung), lách phụ, thoát vị cơ hoành, thoát vị rốn và thoát vị bẹn.
• Suy giảm miễn dịch (77%) (ví dụ: nhiễm trùng thường xuyên, thiểu sản tuyến ức).
• Rối loạn tự miễn dịch (ví dụ, viêm khớp dạng thấp ở trẻ vị thành niên, bệnh Grave, bệnh bạch biến).
• Các vấn đề nhãn khoa bao gồm các mạch võng mạc quanh co, sụp mi, nhiễm độc phôi sau, củng mạc giác mạc, coloboma, đục thủy tinh thể, tật mắt và lác.
• Các đặc điểm sọ mặt khác (ví dụ: mí mắt sụp xuống, dị tật tai, sống mũi nổi bật, mũi củ hành, hàm nhỏ, khuôn mặt khóc không đối xứng, dính khớp sọ).
• Mất thính lực (thần kinh giác quan và/hoặc dẫn truyền).
• Các bất thường về thần kinh trung ương bao gồm hạ huyết áp ở trẻ nhỏ, đầu nhỏ, đa nang và co giật (vô căn hoặc liên quan đến hạ canxi máu).
• Chậm phát triển kết hợp khó khăn trong học tập (70%-90%), đặc biệt là khuyết tật học tập không lời.
• Bệnh tâm thần bao gồm rối loạn phổ tự kỷ (20% trẻ em), tâm thần phân liệt (25% người lớn), rối loạn thiếu tập trung, lo lắng, kiên trì và khó khăn trong tương tác xã hội.
• Bệnh Parkinson khởi phát sớm.
• Các dị tật về xương bao gồm dị tật chẩm-cổ, vẹo cột sống, dị tật xương sườn và đốt sống, bàn chân khoèo và bệnh polydactyly.
• Các dị tật đường tiết niệu sinh dục bao gồm dị tật thận (16%) (ví dụ thận ứ nước, suy thận, thận đa nang/loạn sản), tinh hoàn ẩn và lỗ tiểu thấp.

Dựa vào chỉ số xét nghiệm

• Suy tuyến cận giáp và hạ canxi máu (ở 50%)
• Thiếu hormone tăng trưởng
• Suy giáp
• Giảm tế bào máu (thiếu máu tán huyết, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu)

Dựa vào phân tích di truyền

Chẩn đoán 22q11.2 được thiết lập trong một mẫu thử bằng cách xác định mất đoạn dị hợp tử ở nhiễm sắc thể 22q11.2

Phần lớn các cá thể (~ 85%) có 22q11.2 bị xóa 2,54-Mb dị hợp tử, như được mô tả dựa trên thiết kế microarray nhiễm sắc thể (CMA), ở vị trí gần đúng của g. 18.912.231-21.465.672 trong bộ gen tham chiếu (NCBI Build GRCh37/hg19) kéo dài từ các đoạn lặp lại số lượng bản sao thấp (LCR) A-D ở hai bên và bao gồm cả TBX1.

Lưu ý: Khoảng 5% cá nhân có 22q11.2 bị mất 1,5 Mb dị hợp tử kéo dài từ LCR A-B; khoảng 2% bị xóa phần mở rộng từ LCR A-C; Khoảng 5% có sự mất đoạn dị hợp tử nhỏ hơn kéo dài từ LCR B-D hoặc C-D.

Danh pháp ISCN cho việc xóa này:

• 2,54-Mb del: seq[GRCh37] del(22)(q11.2) chr22:18,912,231-21,465,672
• 1,5-Mb del: seq[GRCh37] del(22)(q11.2) chr22:20,731,986-21,465,672

Một số lưu ý:

(1) Vì những lần mất đoạn này diễn ra thường xuyên và qua trung gian là các lần sao chép phân đoạn, nên trình tự di truyền duy nhất bị xóa là giống nhau ở tất cả các cá thể sau mỗi lần xóa; tuy nhiên, kích thước bị xóa được báo cáo có thể: (a) có thể lớn hơn nếu các đoạn trùng lặp phân đoạn liền kề được bao gồm trong kích thước; và (b) có thể thay đổi dựa trên thiết kế của microarray được sử dụng để phát hiện.

(2) Kiểu hình của các mất đoạn lớn hơn hoặc nhỏ hơn đáng kể trong vùng này có thể khác biệt về mặt lâm sàng với 22q11.2.

(3) Mặc dù các biến thể gây bệnh ở một gen duy nhất ở vùng 22q11.2 không phải là nguyên nhân gây ra hội chứng 22q11.2, nhưng một số gen quan tâm đã được xác định.

Dựa vào các phân tích hệ gen

Các phương pháp xét nghiệm bộ gen nhằm xác định số lượng bản sao của trình tự có thể bao gồm phân tích microarray nhiễm sắc thể (CMA) hoặc phân tích xóa mục tiêu. Lưu ý: Không thể xác định được việc xóa lặp lại 22q11.2 bằng cách phân tích thường quy các nhiễm sắc thể dải G (G-banded chromosomes) hoặc các kỹ thuật tạo dải di truyền tế bào thông thường khác.

* CMA sử dụng mảng oligonucleotide hoặc SNP: có thể phát hiện việc xóa lặp lại trong một proband. Khả năng kích thước xóa tùy thuộc vào loại microarray được sử dụng và mật độ của đầu dò trong vùng 22q11.2.

• Hầu hết các cá nhân bị xóa lặp đi lặp lại 22q11.2 được xác định bằng CMA được thực hiện trong bối cảnh đánh giá tình trạng chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ hoặc rối loạn phổ tự kỷ.
• Trước năm 2004, nhiều nền tảng CMA không bao gồm vùng phủ sóng cho khu vực này và do đó có thể không phát hiện được việc xóa này. Các mảng ban đầu được sử dụng để phát hiện việc xóa 22q11.2 là các mảng BAC CGH có độ phân giải xấp xỉ 25 kb hoặc ít hơn.

* Phân tích xóa mục tiêu (Targeted deletion analysis): Phân tích FISH, PCR định lượng (qPCR), khuếch đại đầu dò phụ thuộc vào hệ thống ghép kênh (MLPA) hoặc các phương pháp định lượng có mục tiêu khác có thể được sử dụng để kiểm tra họ hàng của một proband được biết là có sự xóa lặp lại 22q11.2.

• Thử nghiệm xóa mục tiêu không phù hợp với cá nhân mà CMA được thiết kế để nhắm mục tiêu khu vực này không phát hiện thấy việc xóa lặp lại 22q11.2.
• Có thể định cỡ việc xóa thường xuyên bằng cách sử dụng các phương pháp nhắm mục tiêu; đặc biệt, MLPA có thể được sử dụng để phát hiện các kích thước xóa khác nhau bằng LCR.

Rối loạn nhiễm sắc thể liên quan tới hội chứng DiGeorge

Xóa đoạn 10p13-p14: Các đặc điểm trùng lặp với 22q11.2DS có thể bao gồm các khuyết tật về tim, suy giảm miễn dịch, suy tuyến cận giáp, hở hàm ếch, chậm phát triển, tật đầu nhỏ và tinh hoàn ẩn.

Xóa đoạn 11q23-ter (hội chứng Jacobsen) (OMIM 147791): Các đặc điểm trùng lặp với 22q11.2DS có thể bao gồm tật đầu nhỏ, hàm nhỏ, tai thấp, biểu hiện ở mắt, dị tật tim, lỗ thấp, tinh hoàn ẩn và suy giảm miễn dịch.

Thuật ngữ dùng cho hội chứng DiGeorge

Hiện tại người ta nhận ra rằng mất đoạn 22q11.2 bao gồm các kiểu hình được mô tả trước đây là hội chứng DiGeorge (DGS), hội chứng vận tốc tim mặt (VCFS), hội chứng khuôn mặt bất thường ở chóp nón (CTAF), một số trường hợp hội chứng Opitz G/BBB di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường và hội chứng tim mạch Cayler ( khuôn mặt khóc không đối xứng).

Thuật ngữ hội chứng DiGeorge hiện được dành riêng cho những cá nhân có đặc điểm lâm sàng của 22q11.2 nhưng không xác định được phần xóa 22q11.2.

Hội chứng Opitz G/BBB nhiễm sắc thể thường trội cũng có thể được gọi là hội chứng viễn thị với bất thường ở thực quản và lỗ tiểu thấp.

Điều trị hội chứng DiGeorge

Việc điều trị hội chứng DiGeorge (hội chứng xóa 22q11.2) khác nhau đối với mỗi người và tùy thuộc vào triệu chứng nào ảnh hưởng đến cơ thể bạn. Điều trị có thể bao gồm:

• Thuốc kháng sinh để điều trị nhiễm trùng.
• Bổ sung Canxi để điều trị lượng canxi thấp.
• Ống tai hoặc máy trợ thính để cải thiện thính lực.
• Trị liệu nghề nghiệp để cải thiện tình trạng chậm phát triển.
• Liệu pháp thay thế hormone để điều trị các bất thường về nội tiết.
• Phẫu thuật để sửa chữa các triệu chứng của cơ quan nội tạng hoặc hở hàm ếch.
• Thuốc để giảm co giật hoặc tình trạng thần kinh.
• Các chương trình giáo dục đặc biệt để giải quyết những thách thức học tập ở trường.

Ngoài ra, một số lưu ý để giảm thiểu ảnh hưởng gây ra bởi hội chứng DiGeorge:

• Trẻ sơ sinh có bất thường về tế bào lympho không nên chủng ngừa bằng vắc xin sống (ví dụ: bệnh bại liệt đường uống, MMR).
• Đồ uống có ga và rượu có thể làm trầm trọng thêm tình trạng hạ canxi máu.
• Lượng caffeine có thể góp phần hoặc làm trầm trọng thêm sự lo lắng.

Đánh giá người thân có nguy cơ

Việc làm rõ tình trạng di truyền của anh chị em và cha mẹ dường như không có triệu chứng của một cá nhân bị ảnh hưởng là điều thích hợp để xác định càng sớm càng tốt những thành viên trong gia đình sẽ được hưởng lợi từ việc đánh giá và giám sát về tim và miễn dịch cũng như giám sát các biến chứng khác của 22q11.2DS.

Theo dõi trong thai kỳ

Phụ nữ mang thai phải được theo dõi y tế, có tính đến mọi tình trạng có sẵn bao gồm bệnh tim bẩm sinh, chứng vẹo cột sống và bệnh đường hô hấp phản ứng.

Giám sát bổ sung nên bao gồm nồng độ Canxi, tuyến giáp và tiểu cầu. Ngoài ra, những cá nhân có thay đổi về trạng thái/hành vi tâm thần nên được đưa tới khám bác sĩ chăm sóc sức khỏe tâm thần để đánh giá ngay lập tức.

Thai nhi có nguy cơ cao mắc 22q11.2DS nên siêu âm độ II kết hợp siêu âm tim thai để đánh giá các bất thường sau: bệnh tim bẩm sinh; những khác biệt về đường thở, vòm miệng, hoạt động nuốt và đường tiêu hóa có thể dẫn đến đa ối (thoát vị cơ hoành bẩm sinh, rò khí quản thực quản, hẹp dưới thanh môn, vòng mạch máu, lưới thanh quản, hở hàm ếch, sứt môi và vòm miệng); dị thường thận; sự khác biệt về xương như bàn chân khoèo và chứng dính khớp sọ; và thoát vị rốn và bẹn.